姜長濤團隊發現抑制腸法尼醇X受體—鞘磷脂磷酸二酯酶3軸減輕動脈粥樣硬化的新機制

2021年5月3日,北京大學醫學部基礎醫學院姜長濤研究團隊在The Journal of Clinical Investigation雜志在線發表了題為“Suppressing the intestinal farnesoid X receptor-sphingomyelin phosphodiesterase 3 axis decreases atherosclerosis”的研究性論文,系統地報道了腸FXR在動脈粥樣硬化中發生發展中的重要作用。文章詳細闡明了腸FXR通過調控肝膽固醇分解和腸神經酰胺合成加重動脈粥樣硬化發生發展的過程,為動脈粥樣硬化的臨床治療提供了潛在的分子靶點,為新藥的研發提供了潛在的可能。

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腸法尼醇X受體(FXR)是一種以膽汁酸為天然配體的核受體,其在動脈粥樣硬化中的作用一直是代謝領域懸而未決的長期關鍵科學問題。姜長濤團隊發現臨床高膽固醇患者血清中纖維素樣生長因子19FGF19)顯著高于健康對照人群,提示其腸FXR信號通路處于激活狀態;腸FXR與載脂蛋白EApoE)雙敲小鼠給予高膽固醇飲食后,動脈粥樣硬化癥狀減輕。機制研究顯示,腸FXR缺失一方面通過抑制腸FGF19分泌加速肝臟中膽固醇羥化酶(CYP7A1)介導的膽固醇分解代謝,另一方面通過抑制神經酰胺旁路合成關鍵酶鞘磷脂磷酸二酯酶3SMPD3)的轉錄活性,顯著降低腸源神經酰胺的產生。機制研究揭示腸FXR通過增強子結合的方式直接調控Smpd3基因轉錄活性,進而促進腸源神經酰胺的生成。該研究發現腸FXR-SMPD3軸有望成為治療動脈粥樣硬化疾病的新的干預靶點,并提供了腸FXR特異性內源拮抗劑甘氨熊脫氧膽酸GUDCASMPD3抑制劑GW4869可用于動脈硬化疾病治療的有力證據。

北京大學醫學部基礎醫學院姜長濤研究員、美國國立衛生研究院Frank J. Gonzalez研究員和北京協和醫院張抒揚教授為該文章的共同通訊作者。北京大學醫學部基礎醫學院博士研究生吳勍、美國國立衛生研究院博士后孫露露以及北京協和醫院副研究員胡曉敏為該文章共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金糖脂代謝的時空網絡調控重大研究計劃培育項目(91857115)、國家重點研發計劃發育編程及其代謝調節專項(2018YFA0800700)等基金的資助。


原文鏈接:https://www.jci.org/articles/view/142865


(基礎醫學院)


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