游富平/王祥喜合作揭示新型冠狀病毒S蛋白直接結合并激活TLR4誘發抗細菌樣天然免疫反應

近日,北京大學系統生物醫學研究所游富平研究組和中國科學院生物物理研究所王祥喜研究組合作,在Cell Research發表了題為“SARS-CoV-2 spike protein interacts with and activates TLR4”的研究論文。該研究從分子機制角度解釋了新型冠狀病毒特征天然免疫表型,發現新型冠狀病毒冠狀蛋白可以直接結合并激活模式識別受體TLR4。TLR4是經典的抗細菌天然免疫模式識別受體,其識別革蘭氏陰性菌胞壁成分內毒素,進而激活下游信號并介導機體清除細菌。而新型冠狀病毒冠狀蛋白刺激可以通過TLR4造成與內毒素刺激一致的抗細菌天然免疫反應。該機制研究揭示了新型冠狀病毒是如何欺騙機體,使天然免疫系統認為入侵者是細菌而非病毒,最終造成免疫逃逸的。

該團隊通過293細胞體外純化了三聚體冠狀蛋白(1-1208aa)用于研究。最終該團隊發現,該蛋白刺激不同的人源或鼠源天然免疫細胞系均可成功激活了TLR4下游信號并上調相關炎癥因子(如IL-1B和IL-6),證明了不同種屬(人和鼠)的TLR4都可以識別新型冠狀病毒冠狀蛋白并激活下游信號通路。

研究者還通過TLR4通路關鍵分子的抑制劑(包括TLR4抑制劑瑞沙托維,CD14抗體阻斷,MD2抑制劑T5342126,NF-κB抑制劑JSH-23)成功抑制了上述細胞實驗中冠狀蛋白對于天然免疫的激活,并應用關鍵分子的敲除(Myd88-/- Raw 264.7, Tlr4-/- BMDM, Trif-/- BMDM)同樣阻斷了冠狀蛋白對于天然免疫的激活。上述實驗證明對于TLR4通路的阻斷可以抑制新型冠狀病毒特征天然免疫表型,為新冠肺炎患者的治療提供了理論依據以及潛在藥物靶點。

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北京大學基礎醫學院系統生物醫學研究所游富平研究員和中國科學院生物物理研究所王祥喜研究員為共同通訊作者。北京大學基礎醫學院系統生物醫學研究所博士研究生趙英池、博士研究生鄺鳴,中國科學院生物物理研究所博士后李俊鴻、副研究員朱玲為共同第一作者。

原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41422-021-00495-9

(北京大學基礎醫學院)


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